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          Institute: MPI für Dynamik komplexer technischer Systeme     Collection: Systems Biology     Display Documents



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ID: 237689.0, MPI für Dynamik komplexer technischer Systeme / Systems Biology
Strukturelle Analyse von Stoffwechselnetzen illustriert am bakteriellen Redox- und Zentralstoffwechsel
Authors:Klamt, Steffen
Language:German
Date of Approval (YYYY-MM-DD):2005-03-22
Name of University:Universität
Place of University:Stuttgart
Physical Description
(e.g. Total Number of Pages):
194 S.
Audience:Experts Only
Abstract / Description:Ein ganzheitliches Verständnis von Zellprozessen im Sinne der Systembiologie erfordert eine Analyse zellulärer Netzwerke. Mathematische Modelle der Netzstruktur ermöglichen die Analyse von statischen oder stationären Eigenschaften dieser Beziehungsgeflechte ohne genaue Kenntnisse über kinetische Mechanismen vorauszusetzen. Stoffwechselnetze sind von ihrer Struktur her derzeit am besten charakterisiert und deshalb ideale Objekte für solche topologische Analysen. Die Arbeit beginnt mit einem - durchaus kritischen - Überblick über die wichtigsten Methoden für die Strukturanalyse von biochemischen Reaktionsnetzwerken. Dann werden neue theoretische Ansätze vorgestellt, die weitgehend auf das fundamentale Konzept der Elementarmoden zurückgreifen, die unzerlegbare funktionale Teilnetze oder Stoffwechselwege (Pathways) darstellen. Die eingeführten Methoden werden anhand zweier Netzmodelle illustriert, eines beschreibt den gut bekannten Zentralstoffwechsel von E. coli, das Zweite den Stoffwechsel der schwefelfreien Purpurbakterien (Rhodospirillaceae), die sowohl photosynthetisch als auch respirativ wachsen können. Bei der kombinatorischen Pathwayanalyse schätzt man mittels statistischer Untersuchungen von Elementarmoden sowohl die Flexibilität des Netzes, als auch die relative Bedeutung einzelner Reaktionen für verschiedene Umweltkonstellationen ab. Dabei können nicht nur die für ein Szenario essentiellen Netzelemente detektiert, sondern auch graduelle Bewertungen vorgenommen werden. Desweiteren lassen sich so strukturelle Kopplungen zwischen einzelnen Netzelementen quantifizieren. Mit der Einführung der Minimalen Schnittmengen wird eine zu den Elementarmoden duale Perspektive gegeben, da hier eine spezifische Funktion eines Reaktionsnetzes durch gezielte (minimale) Manipulationen unterdrückt werden soll. Mehrere Anwendungen, z.B. für Arzneiforschung, Metabolic Engineering und Robustheitsanalyse, werden aufgezeigt. Ein anderes Kapitel widmet sich der Berechenbarkeitsanalyse in metabolischen Flußanalysen. Es wird gezeigt, daß unterbestimmte Stoffwechselnetze, in denen nicht alle stationären Stoffflüsse eindeutig berechenbar sind, u.U. dennoch wertvolle Informationen bereithalten können. Bisher wurden unterbestimmte Netze kaum analysiert, jedoch zeigt sich insbesondere beim Redoxstoffwechsel der Rhodospirillen, wie wertvoll diese Untersuchungen sein können. Desweiteren wird gezeigt, wie sich mit Hilfe der minimalen Schnittmengen alle minimalen Meßkombinationen finden lassen, mit denen unbekannte Reaktionsraten in einem Stoffwechselnetz berechnet werden können.
Mit dem FluxAnalyzer wird eine integrierte graphische Benutzeroberfläche vorgestellt, die für die rechnergestüzte Strukturanalyse biochemischer Reaktionsnetze entwickelt wurde und die hier erarbeiteten Methoden - neben vielen anderen - unterstützt. Ein generelles Problem der Elementarmodenanalyse ist die kombinatorische Komplexität in größeren Netzen, die in einem separaten Kapitel näher untersucht wird. Eine obere Grenze für die maximale Anzahl an Elementarmoden wird gegeben. Dabei zeigt sich, daß die tatsächliche Anzahl an Elementarmoden theoretisch sogar weitaus höher sein könnte, als es in der Realität der Fall ist, was auf spezielle Eigenschaften von metabolischen Netzwerken zurückgeführt werden kann.
Für die Rhodospirillaceae sind die Vorgänge in der Elektronentransportkette (ETK) von besonderem Interesse, da diese sowohl für Energie- und Redoxstoffwechsel, als auch für regulatorische Prozesse eine entscheidende Rolle spielt. Zum Studium dieser Prozesse wurde ein dynamisches Modell für die ETK erstellt, das die Prozesse in kinetischer Abhängigkeit von Redoxpotentialunterschieden beteiligter Komponenten beschreibt. Dieses zunächst rein metabolische Modell kann in der Tat, in Abhängigkeit eingestellter Parameter und Umgebungsbedingungen, die verschiedenen Operationsweisen der ETK nachbilden, die sich außerdem auch als Elementarmoden identifizieren lassen. Eine besonders wichtige Schlußfolgerung konnte für den Redoxzustand des Ubichinons gezogen werden. Ubichinon liegt in der Reihenfolge aerob, semiaerob, anaerob im Starklicht und anaerob im Schwachlicht zunehmend reduzierter vor, was bisher vermutet, aber experimentell noch nicht belegt werden konnte. Damit reagiert dieses Signal sowohl auf Sauerstoff als auch auf die Lichtintensität, weshalb es - in Übereinstimmung mit der Hypothese - ideal für die Regulation photosynthetischer Gene geeignet ist.
Document Type:PhD-Thesis
Communicated by:Ernst-Dieter Gilles
Affiliations:MPI für Dynamik komplexer technischer Systeme/Systems Biology
Identifiers:ISBN:3-8322-3976-6
URL:http://www.shaker.de/de/content/catalogue/index.as...
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